"Лекарства и химически вещества, свързани с вродени дефекти" е ресурс за медицински специалисти и информацията представена под този ресурс е с професионална насоченост. Моля, ако не сте медицински специалист посетете ресурса Здраве в тази страница. 

Основни Лекарства и химически вещества, свързани с вродени дефекти

При около 3% от ражданията се наблюдават вродени аномалии. За 4-6% от тези аномалии може да отговаря излагането на майката на различни екзогенни химикали.
Развитието на вроден дефект в концептус, изложен на тератогено влияние зависи от два фактора- гестационна възраст при експозицията и генетичният товар на майката и фетуса. Морфогенетичният етап от развитието на организма е ключовият фактор за ефекта на потенциалин тератоген. Излагането на тератогени влияния по време на органогенезата може да доведе до аномалия в орган, който се формира в този момент. Обратно, излагането на такъв агент по време на хистогенензата може да доведе до по- фини структурни дефекти в таргетната система.
Много данни сочат, че най-важният фактор за развитието на вродена аномалия, след гестационното време при експозицията, е разликата в генетично детерминираната активност на ензимите, участващи в метаболизма на лекарствата и химикалите. Такава разлика се означава като фармакогенетична вариация.
Друга важна детерминанта на тератогенния потенциал е пътя на експозиция. Тератогенният агент може да достигне до развивищия се фетус с директно преминаване през майчините тъкани (йонизираща радиация) или през плацентата (лекарства и химикали).

Лекарства и химически вещества

По епидемиологични данни най-често използваните лекарства по време на бременността са ацетаминофен, метронидазол, кофеин и фенотиазини. Те не са свързани с повишена честота на вродени аномалии. Смята се, че майчина хипертермия може да бъде свързвана с вродени аномалии, ако температурата е продължителна и висока. Много други фактори са били обявявани за тератогенни. Така или иначе приблизително 95% от двестате най-често изписвани лекарства изглежда са безоопасни за употреба по време на бременността.

Хормонални препарати
Даназол и други андрогени, предизвикват увеличение на клитора в женския фетус, приемани преди 13-та гестотационна седмица. Последните изследвания не доказват значимо отношение между вродени аномалии и прилагане на орални контрацептиви и медроксипрогестерон през първия триместър.

Антикоагуланти
Варфарин и другите кумаринови производни инхибират синтезата на вит. К – зависимите коагулационни фактори. Употребата им по време на бременността може да доведе до малки и големи вродени аномалии в до 25% от изложените през първия триместър фетуси. Характерни за тези вещества аномалии са хипопластичен нос, увреждане на епифизите, атрофия на оптичния нерв, микроцефалия, интраутеринна ретардация на плода и аномалии на централна нервна система.
Хепарин и нискомолекулните хепарини не се свързват с повишена честота на вродени аномалии.
 
Антитироиди препарати
Тироидните средства пропилтиоурацил, метизол и йодидите преминават плацентата и понякога предизвикват преходен фетален хипотиреоидизъм и гуша. Изложени на метизол in utero деца могат лесно да развият дефекти на скалпа.
Тироидната заместителна терапия с L-tyroxinе не преминава плацентата и не води до вродени аномалии, фетопатии или неонатални увреждания.

Антиконвулсанти
Всички обичайно използвани антиконвулсанти са обявени за тератогенни. Няма обаче категоричен консенсус относно кой от тях има най-голям тератогенен потенциал. Дифенилхидантоин може да доведе до симдром от абнормни лицеви черти, изоставане в разтежа, умствено изоставане, хипопластични нокти и дистални фаланги. До 30% от изложените на дифенилхидантоин фетуси обаче развиват някакъв друг синдром. Вътрематочното излагане на дифенилхидантоин е свързано и до 3-4 кратно увеличение на честотата на заешка устна и небце и вродени сърдечни пороци. Леко до умерена степен на умствено изоставане се среща в 2/3 от децата с тежки малформации при този синдром. Отскоро този синдром се свързва с намалена активност на майчината епоксид-хидролаза, ензим участващ в метаболизма на дифенилхидантоина.
Валпроевата киселина и карбамазепинът се свързват с дефекти на невралната тръба. Експозицията по време на ембриогенезата носи приблизително 1% риск от spina bifida. Описани са и специфични дефекти.
Триметадион и параметадион са свързвани с аномалии, подобни на тези при хидантоините. Рискът от вродени аномалии или спонтанен аборт е 60-80% при експозиция през първия триместър. Идентифициран е и специфичен синдром от V-образни вежди, ниско позиционирани уши, готическо небце и неравномерност на зъбната редица.

Литий
Литият може да предизвика малформации в 1% от пренатално изложените на него фетуси. Аномалиите включват сърцето и големите съдове. Често се наблюдава Ebstein аномалия на трикуспидалната клапа. Основното притеснение при лития е потенциалният летален ефект- 1/20 000. При излагане късно през бременността литият преминава плацентата и води до неонатална цианоза, хипотония, брадикардия, гуша с хипотиреоидизъм, безвкусен диабет и полихидрамнион. Допълнително дозата на лития трябва да се коригира спрямо майчината диуреза за да се избегне токсичност за плода и майката.

Диетилстилбестрол
Този синтетичен естроген предизвиква структурни дефекти на гениталния тракт и репродуктивни проблеми у жени , които са били изложени на него пренатално . В до 50% от жените, чиито майки са приемали диетилстилбестрол преди 10 седмица на бременността, се открива вагинална аденоза. Малък дял от експонираните in utero жени могат да развият светлоклетъчен аденокарцином на вагината.
Наблюдавани са най-различни аномалии на пикочополовия тракт в 25% от експонираните мъже.

Витамин А и производни
Изотретиноин. Този аналог на вит.А е силен тератоген с отбелязани сериозини вродени аномалии в 35% от експонираните фетуси. Специфичният синдром при перорално приемане на изотретиноин в ранна бременност включва сърдечни малформации, тимусна хипоплазия, микрофталмия, хидроцефалия, микротия, цепка на небцето , глухота и слепота и повишена честота на спонтанен аборт.
Третиноин. Локалният третиноин не носи повишен риск от вродени аномалии тйъ като се метаболизира, без да се достигат доловими концентрации в системното кръвообръщение.
Етретинат. Перорално средство за лечение на псориазис. Има докладвани случаи на вродени дефекти , както при употребата на изотретиноин. Етрегинат се установява в серума на болни в терапевтични нива в серума на болни дори години след прекратяване на употребата. Синдром, подобен на този при изотертиноина, е установяван при деца на майки прекъснали употребата на етретинат до 18месеца преди забременяване.
Високи дози витамин А. Дневна добавка от максимум 5 000 Е вит. А може да бъде приемана безопасно по време на бременността. Употребата на 10 000 Е или повече дневно е свързано с три пъти по-голям риск от вродени аномалии – бъбречни и краниофациални. Това е от особена важност, тъй като много от витаминните препарати съсдържат 25 000 Е вит. А в еднократна доза.

Фактори на работната и околната среда
В работната си и заобикалчщата среда бременните могат да бъдат изложени на вещества, свързвани с неблагоприятен репродуктивен изход, включително спонтанни аборти, ниско тегло при раждането и неврологични увреди. В тази група влизат метил-живак, полихлорирани бифеноли, полибромирани бифеноли и органични разтворители.
Оловото се свързва с рестрикция на разтежа и нарушение на миелинизацията , но без това да довежда до видими вродени аномалии.
Полихлорираните и полибромирани бифеноли се свързват с промени в кожата и мъртвораждания.

Йонизираща радиация
Облъчването на ембриона или фетуса става най-често при лъчеви диагностични изследвания на майката. Дозата , на която е изложен фетусът обикновено не надвишава 5cGy(=rad), в зависимост от броя на снимките и изследваната област.

Таблица 1: Фетална експозиция при рентгенови диагностични процедури

Алкохол
Фетален алкохолен синдром е ясно диференцирана група вродени аномалии, които могат да се получат при консумация на алкохол от майката. Белезите му са пре- и постнатално изоставане в разтежа, характерни лицеви аномалии- микрофталмия, къси клепачни цепки, къс флиртум, тънка горна устна, хипоплазия на средната част на лицето, микротия, ставни контрактури и сърдечни малформации. Постнатално феталният алкохолен синдром се свързва с изоставане в разтежа, хиперактивност и забавено развитие. Злоупотребата с акохол по време на бременността може да доведе до умствено изоставане и носи повишен риск от спонтанен аборт.
Трудно е да се корелира количеството употребяван алковол с вероятността от развитие на фетален алкохолен синдром. Рискът  е около 20% за жените пиещи по четири малки (25мл) питиета на ден, като нараства до 60% при употреба на осем и повече питиета дневно.
Прието е да се смята , че всяка жена която по време на бременността употребява по четири и повече питиета дневно, застрашава задравето на нероденото си дете. Ежедневната употреба на повече от 80 мл абсолютен алкохол, независимо дали е една бира, смесен коктеил или концентрат, са еднакво рискови. Не е установен измерим риск от пиенето от времем на време и по време на бременността, но най-стриктинятмедицински съвет е бременните изцяло да избягват употребата на алкохол.

Тютюн
Ттюнопушенето засяга репродуктивната функция и е заплаха за изхода от бременността. Бременната пушачка е с повишен риск от спонтанен аборт на иначе нормален фетус, фетална смърт следствие абрупция на плацентата или плацента превия и преждевременно раждане. Доказано е дозово отношение между тежестта на тютюнопушенето и теглото на новороденото. Децата на бременни, които пушат по 20 цигари дневно са с около 200 грама по-леки от тези на непушещите. Спирането на тютютнопушенето до 4 месеца преди раждането премахва тази разлика между пушачки и непушачки.

Марихуана
Връзка между пушенето на марихуана и неблагоприятен изход на бременността е доказана само в едно изследване. Трудно е да се оцени влиянието на конкретна вещество, тъй като стилът на живот на консумиращите незаконни вещества обикновено включва употреба и на аклохол, тютюн и други психотропни вещества.

Кокаин
Кокаинът е основен проблем на общественото здравеопазване в богатите страни. Използва се интраназално, венозно и чрез пушене. Едно изследване в обществени болници в САЩ установява в 10-48% от бременните позитивен уринен тест за метаболити на кокаина.
Приложен системно, кокаинът блокира персинаптичния re-uptake на норадреналин и допамин, те се натрупват в пост-синаптичните рецептори и водят до екстремна вазоконстрикция, тахикардия и артериална хипертония.
Наркотикът се метаболизира главно от плазмените и чернодробни холинестерази до водноратворими метаболити- бензилекгонин. Кокаинови метаболити в урината се установяват 24-48 часа. Фармакокинетиката на кокаина перинатално не е подробно изучена, но е известно, че преминава плацентата. Уринни тестове за бензилекгонин са го установявали до четвъртия ден у новородени.
Потенциално леталните усложнения от употребата на кокаин през бременността са директно или индиректно свързани с екстремния симпатикомиметичен ефект – инфаркт на миокарда, руптура на възходящата аорта, мозъчно-съдови инциденти, исхемия на червата и хипертермия.
Повечето бременни, употребяващи кокаин, педставляват комплексен проблем – нежелана и непланирана бременност, неизвестна гестационна възраст, недохранване, нетърсене на пренатални консултации, употреба на алкохол и никотин по време на бременността.
Рискът от абрупция на плацентата при употребяващи кокаин бременни е десет пъти по-глям от популационния и достига 1%. Невроповеденческите промени в новородените изложени на коакин са добре известни, особено повишената възбудимост, раздразнителност и неспособност за адекватна реакция на стимули. Предполага се и повишена честота на синдрома на внезапна детска смърт у изложените на кокаин деца. Докладвана е и повишена честота на сърдечни малформации, чревни атрезии, мозъчни инфаркти и пикочополови дефекти.
Смята се, че повишеният риск от вродени аномалии при изложените на кокаин фетуси се дължи на вазоконстрикцията. Тя може да доведе до инфарциране на плацентата, тежка хипоперфузия, която да прекъсне нормалната органогенеза. Механизмът на получаване на аномалиите е потвърден с експериментални изследвания при животни, показващи дозовозависимо намаление на маточния кръвоток и значителна фетална хипоперфузия и тахикардия след венозно приложение на кокаин.
Клиничната оценка на тези бременни трябва да е комплексна, включваща както медицински, така и социално-правни аскпекти. Всяка бременна още при първото си посещение при лекаря трябва да се разпита за предишна и сегашна употреба на медикаменти или наркотици. На всяка бременна, признала употреба на кокаин трябва подробно да се изяснят животозастрашаващите му въздействия, както за нея така и за детето и. Трябва да се подпомогне бременната в пътя до огранизациите подпомагащи зависимите. Периодично тестиране за уринни метаболити на кокаина е добър метод за насърчаването на продължителна неупотреба на кокаин.
При необяснима рестрикция в разтежа на фетуса, необяснима недоносеност или при абрупция при бременна без ананмнеза за хипертония уринното изследване за метаболити на кокаин може да хвърли светлина върху клиничната ситуация, дори бременната да не  дава анамнестични данни за злоупотреба с вещества.
В някои държави излагането на плода на наркотици е престъпление спрямо правата на детето и получените положителни резултати от бременната и новороденото трябва да се докладват на властите.

Други наркотични вещества
Употребата на хероин, метадон, метамфетамин или фенциклидин може да даде синдром на абстиненция у новороденото. Характеризира се с повишен мускулен тонус, тремор и висок писък на новороденото.
Тератогенността на LSD се предполага, но няма убедителни данни. Трябва да се има предвид, че лизергиновите аналози, и тези изписвани от лекаря за мигрена, могат да предизвикат преципитирано раждане.